Samuel Wyatt era o terceiro filho de Benjamin Wyatt, e nasceu na zona rural de Weeford, em 8 de setembro de 1737. Ele foi treinado como carpinteiro e trabalhou pela primeira vez na empresa de construção da família Benjamin Wyatt & Sons.

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Em 1760, ele foi contratado como mestre carpinteiro e mais tarde funcionário de obras públicas em Kedleston, então o maior contrato de construção em Midlands. Isso teve um impacto decisivo em sua carreira, pois possibilitou ao jovem Samuel trabalhar para Robert Adam, um dos principais arquitetos do estilo neoclássico do período, fazendo com que tivesse contato também com Lord Scarsdale, um importante patrono  do estilo neoclássico na Grã-Bretanha.

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Tais contratos possibilitaram um grande conhecimento técnico, além de um bom treinamento teórico em arquitetura neoclássica e uma experiência prática em construção de edifícios em larga escala.

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Quando em sua estadia nas obras em Kedleston, casou-se com Ann Sherwin, filha do agente imobiliário de Lord Scarsdale. Eles não tiveram filhos, mas eles acabaram adotando a filha de seu irmão mais velho, William. Em 1768, ele também trabalhou em Blithfield e Shugborough, onde conheceu Stuart 'o ateniense', que pode ter recomendado a construção do Pantheon em Oxford Street, Londres, projetado por James Wyatt em 1769 e, como era um projeto em conjunto, fez com que de ambos os Wyatts viessem trabalhar e morar em Londres.

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Samuel participou de vários projetos de James Wyatt na década de 1770, mas, a partir de então, os irmãos seguiram carreiras completamente independentes. Samuel se especializou em casas de campo de tamanho médio, das quais Doddington em Cheshire (1777) é o melhor exemplo.

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Sua maneira neoclássica racionalista se prestava a edifícios utilitários e por conta disso acabou produzindo prédios  voltados à arquitetura industrial como moinhos ( mais famoso é o Albion, em Londres), faróis, galpões e edifícios portuários.

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Nessa fase ele conhece e se torna amigo dos pioneiros da Revolução Industrial, como Matthew Boulton e James Watt, o inventor do motor a vapor, tendo projetado a residência de ambos. É também nesse período que ele começa a empregar novos materiais nas construções, como o ferro fundido. Em 1799, ele tentou projetar um túnel sob do Rio Tamisa, mas teve que abortar o projeto. 

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Samuel sempre se considerava um engenheiro-arquiteto, e não um artista-arquiteto como seu famoso irmão James. Teve uma relativa vida social agitada, envolvendo-se com associações de classe, como a Sociedade de Promoção de Artes, Manufaturas e Comércio e da Sociedade de Engenheiros Civis. Ele sucedeu Robert Adam como construtor chefe do Hospital Chelsea, onde reformou a Casa do Governador, e viveu lá na residência oficial do construtor até 1791.

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Ele morreu no Hospital Chelsea, possivelmente de um AVC, quando se preparava para visitar um canteiro de obras, em 8 de fevereiro de 1807, aos 70 anos. Ele está enterrado no Cemitério do Hospital.

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